Эритремия клинические рекомендации

Хронические РН-негативные миелопролиферативные заболевания

Эритремия клинические рекомендации

  • Версия для печати
  • Скачать или отправить файл

Одобрен объединенной комиссией по качеству медицинских услугМинистерства здравоохранения Республики Казахстанот «28» ноября 2017 годаПротокол №33

Истинная полицитемия – клональное миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков кроветворения с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения,  увеличением числа эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоциозом в периферической крови (панмиелоз).

Все больные являются носителями мутации JAK2 V617F и/или CALR, MPL.

Эссенциальная тромбоцитемия – клональное миелопролиферативное заболевание с постоянной повышенной пролиферацией мегакариоцитов и повышенным образованием тромбоцитов, характеризующееся повышенным числом больших, зрелых мегакариоцитов в костном мозге, тромбоцитозом в периферической крови (>450х109/л) и клинически – эпизодами тромбозов и/или кровотечений.

Миелопролиферативное заболевание неклассифицируемоесогласно рекомендациям ВОЗ 2008г данный диагноз следует использовать при наличии клинических, лабораторных и гистологических (в трепанобиоптате костного мозга) признаков МПЗ, не соответствующих какой-либо определенной нозологической форме Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний – ИП, ЭТ, ПМФ.

Хронический миеломоноцитарный лейкозклональное заболевание кроветворной системы, которое характеризуется хроническим моноцитозом в периферической крови, отсутствием Ph хромосомы, гена BCR-ABL1, а также бластозом в костном мозге ≤20%.

Хронический нейтрофильный лейкоз – хронический нейтрофильный лейкоз – редкое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся устойчивой нейтрофилией периферической крови, гиперклеточностью костного мозга вследствие пролиферации нейтрофильных гранулоцитов, а также гепатоспленомегалией. Для данной формы хронического миелопролиферативного заболевания характерно отсутствие Филадельфийской хромосомы и большого транскрипта BCR-ABL. Вместе с тем, у ряда пациентов может быть обнаружен микротранскрипт – (μ -BCR-ABL).

Хронический эозинофильный лейкоз – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге.

Следует отметить, что не всегда на ранних этапах заболевания удается провести отчетливую грань между ХрЭЛ и гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). Не случайно эти два понятия довольно длительное время объединяли: хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром.

В проведении дифференциального диагноза помогают цитогенетические и молекулярно- генетические методы исследования и динамическое наблюдение за больным.

Атипичный хронический миелоидный лейкоз – клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся нейтрофильным лейкоцитозом с дизгранулопоэзом и циркулирующими незрелыми гранулоцитами. В отличие от ХМЛ при данном заболевании отсутствуют Ph хромосома и BCR-ABL транскрипт. Кроме того, при данном заболевании редко встречаются другие хромосомные нарушения. 

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
КодНазвание
D 45.0 Истинная полицитемия
D 47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия
D 47.1 Хроническая миелопролиферативная болезнь

 
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, онкологи, гематологи.

 

Категория пациентов: взрослые, беременные.

 

Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).  результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или
Неконтролируемое исследование или
Мнение экспертов
GPP Наилучшая клиническая практика.

Миелопролиферативные заболевания:

1. Хронический нейтрофильный лейкоз2. Истинная полицитемия3. Первичный миелофиброз-       Префибротическая стадия-       Фибротическая стадия4. Эссенциальная тромбоцитемия5.

Хронический эозинофильный лейкоз NOS6. Мастоцитоз7.

Хроническое миелопролиферативное заболевание неклассифицируемое 

Миело-/лимфоидные заболевания с эозинофилией и перестройкой PDGFRA, PDGFRB, или FGFR1, или с PCM1-JAK2:

1.       Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PDGFRA2.       Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PDGFRB3.       Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой FGFR14.       Миело-/лимфоидные заболевания с перестройкой PCM1-JAK2 

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ)

1.       Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)2.       Атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ) bcr-abl1 негативный3.       Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)4.       МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом (МДС/МПЗ-КС-Т)5.       МДС/МПЗ неклассифицируемый

Истинная полицитемия: Стратификация риска у больных ИП используется для оценки вероятности тромботических осложнений, превносящих наибольший вклад в структуру смертности и инвалидизации, обусловленную  заболеванием, а не для оценки выживаемости или риска трансформации в лейкоз/миелофиброз.Наиболее устойчивыми факторами риска для тромботических осложнений при ИП являются возраст старше 60 лет и наличие тромбозов в анамнезе. При этом целесообразно также учитывать общие факторы риска для сердечно- сосудистых и тромботических осложнений (табл. 2) (УД – B).

Таблица 2. Стратификация риска развития тромбогеморрагических осложнений при ИП.

Категории риска Возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе. Сердечно-сосудистые факторы риска.
Низкий.
Промежуточный. +
Высокий. +

 
Таблица 3. Международная прогностическая шкала риска развития артериальных тромбозов ВОЗ 2012 при эссенциальной тромбоцитемии (IPSET-thrombosis)

Критерии
Возраст более 60 лет 1 балл
Тромбозы в анамнезе 2 балла
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний 1 балл
JAK2V617F 2 балла
Низкий риск – 0 или 1 балл Промежуточный риск – 2 баллаВысокий риск – 3 и более баллов

*сахарный диабет,  артериальная гипертензия, курение         

Таблица 4. Прогностическая шкала для пациентов с ИП

Прогностическая шкала Группы риска и клиническая значимость
Обычная оценка тромбоза (рекомендации Европейского LeukemiaNet) 70
По меньшей мере 1 из следующих факторов риска:   Низкий риск: возраст 165 г/л у мужчин или более 160 г/л у женщин, или гематокрит> 49% у мужчин или у 48% у женщин, или увеличенная масса эритроцитов (более чем на 25% выше среднего прогнозируемого значения) 2. При биопсии костного мозга – трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза.3. Наличие JAK2 (V617F) или JAK2 экзона 12 мутации 1.         Уровень эритропоэтина (ЭПО) сыворотки ниже референсных значений. Диагноз ИП подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия или при наличии первого большого и двух малых критериев. Примечание: Критерий № 2 (биопсия КМ) может не потребоваться в случаях с устойчивым абсолютным эритроцитозом: уровень гемоглобина > 18,5 г/дл у мужчин (гематокрит, 55,5%) или более 16,5 г/дл у женщин (гематокрит, 49,5%). Однако первичный миелофиброз (имеющийся у 20% пациентов) может быть обнаружен только при проведении биопсии КM;
ЭТ 1. Количество тромбоцитов ≥450 × 109 /л 2. В костном мозге пролиферация мегакариоцитов с увеличением числа зрелых мегакариоцитов с гиперглобулированными ядрами. Не наблюдается сдвига влево в нейтрофильном гранулопоэзе или эритропоэзе и редко увеличение ретикулиновых волокон. 3. Отсутствие критериев BCR-ABL1 + ХМЛ, ЭТ, ПМФ, миелодиспластических синдромов или других миелоидных новообразований4. Наличие мутации JAK2, CALR или MPL Наличие клонального маркера или отсутствие доказательств для реактивного тромбоцитоза Диагностика ЭТ требует наличия всех четырех больших критериев или первых трех больших критериев и малого критерия
префибротический ПМФ 1.         Пролиферация и атипия* мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза – повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоза (префиброзная клеточная фаза ПМФ).   2.         Отсутствие            критериев   ИП,  BCR/ABL1+ХМЛ,   МДС   или  других миелопролиферативных заболеваний.3.         Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания,  метастазы  солидных  опухолей,  токсические миелопатии) Наличие по меньшей мере 1 критерия: • Анемия, не связанная с сопутствующим заболеванием • лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 109 / л) • Пальпируемая спленомегалия• Повышение активности ЛДГ Диагностика префибротического миелофиброза требует наличия всех трех больших критериев и по крайней мере 1 малого критерия. Примечание: При отсутствии какой-либо из 3 основных клональных мутаций поиск наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания
Другие миелофиброзы 1. Наличие мегакариоцитарной пролиферации и атипии, сопровождаемой либо ретикулиновым, либо / или коллагеновым фиброзом 2 или 3 2. Отсутствие            критериев   для BCR-ABL1 + CML, PV, ET, миелодиспластическим синдромам или другим миелоидным новообразованиям3. Наличие мутаций JAK2, CALR или MPL, а при их отсутствии – исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие лимфопролиферативные заболевания,  метастазы  солидных  опухолей,  токсические миелопатии) Наличие по меньшей мере 1 из следующего, подтвержденное в двух последовательных определениях: • Анемия, не связанная со сопутствующим заболеванием • лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥11 × 109 / л) • пальпируемая спленомегалия • Уровень ЛДГ увеличен до уровня выше верхней границы нормы• Лейкоэритробластоз Диагностика МФ требует соблюдения всех 3 больших критериев и по крайней мере 1 малого критерия. Примечание: При отсутствии какой-либо из 3 основных клональных мутаций поиск наиболее часто встречающихся сопутствующих мутаций (например, ASXL1, EZH2, TET2, IDH1 / IDH2, SRSF2, SF3B1) помогает в определении клональной природы заболевания

Диагностические критерии МДС/МПЗ с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом:

Анемия, ассоциированная с дисплазией эритроидного ростка с/или мультилинейной дисплазией, ≥15% кольцевых сидеробластов, 

Источник: https://diseases.medelement.com/disease/%D1%85%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B5-%D1%80%D0%BD-%D0%BD%D0%B5%D0%B3%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BC%D0%B8%D0%B5%D0%BB%D0%BE%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%84%D0%B5%D1%80%D0%B0%D1%82%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B7%D0%B0%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B2%D0%B0%D0%BD%D0%B8%D1%8F/15571

Истинная полицитемия: современные представления о патогенезе, диагностике, лечении [True polycythemia: current views of pathogenesis, diagnostics and treatment. In Russ]

Эритремия клинические рекомендации

КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, № 8, 2012

31

43. Golub T. R., Barker G. F., Lovett M., Gilliland D. G. Fusion

of PDGF receptors beta to a novel ets- gene, tel, in chronic

myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation.

Cell 1994; 77: 307—316.

44. Xiao S., Nalabolu S. R., Aster J. C. et al. FGFR1 is fused with a

novel zinc-fi nger gene, ZNF198, in the t(8;13) leukemia/lymphoma

syndrome. Nature Genet. 1998; 18: 84—87.

45. Cools J., DeAngelo D. J., Gotlib J. et al. A tyrosine kinase created

by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target

of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N. Engl. J.

Med. 2003; 348: 1201—1214.

46. Kralovics R., Guan Y., Prchal J. T. Acquired uniparental disomy of

chromosome 9p is a frequent stem cell defect in polycythemia vera.

Exp. Hematol. 2002; 30: 229—236.

47. Roder S., Steimle C., Meinhardt G., Pahl H. L. STAT3 is

constitutively active in some patients with polycythemia rubra vera.

Exp. Hematol. 2001; 29: 694—702.

48. Ugo V., Marzac C., Teyssandier I. et al. Multiple signaling

pathways are involved in erythropoietin-independent differentiation

of erythroid progenitors in polycythemia vera. Exp. Hematol. 2004;

32: 179—187.

49. Campbell P. J., Green A. R. The myeloproliferative disorders. N.

Engl. J. Med. 2006; 355 (23): 2452—2466.

50. Vannucchi A. M. Insights into pathogenesis and management of

thrombosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia.

Intern. Emerg. Med. 2010; 5: 177—184.

51. Рукавицын О. А., Поп В. П. Хронические лейкозы. М.; Бином.

Лаборатория знаний; 2004.

52. Barosi G., Mesa R. A., Thiele J. et al. Proposed criteria for the

diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential myelo-

fi brosis: a consensus statement from the international working

group for myelofi brosis research and treatment. Leukemia 2008;

22: 437—438.

53. Levine R. L., Pardanani A., Tefferi A., Gilliland D. G. Role of the

JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disor-

ders. Nat. Rev. Cancer. 2007; 7: 673—683.

54. Bumm T. G., Elsea C., Corbin A. S. et al. Characterization of mu-

rine JAK2V617F-positive myeloproliferative disease. Cancer Res.

2006; 66: 11 156—11 165.

55. Wernig G., Mercher T., Okabe R. et al. Expression of JAK2V617F

causes a polycythemia vera- disease with associated myelofi brosis in

a murine bone marrow transplant model. Blood 2006; 107: 4274—4281.

56. Sergeyeva A., Gordeuk V. R., Tokarev Y. N. et al. Congenital poly-

cythemia in Chuvashia. Blood 1997; 89: 2148—2154.

57. Gordeuk V. R., Stockton D. W., Prchal J. T. Congenital polycythe-

mias/erythrocytoses. Haematologica 2005; 90: 109—116.

58. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. The 2008 revision of

the World Health Organization (WHO) classifi cation of myeloid neo-

plasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood

2009; 114 (5): 937—951.

59. Diehn F., Tefferi A. Pruritis in polycythaemia vera: prevalence, labora-

tory correlates and management. Br. J. Haematol. 2001; 115: 619—621.

60. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. The JAK2 V617F muta-

tion induce constitutive activation and agonist hypersensitivity in ba-

sophils from patients with polycythemia vera. Haematologica 2009;

94 (11): 1537—1545.

61. Michiels J. J., Berneman Z., van Bockstarle D. et al. Clinical and

laboratory features, pathobiology of platelet-mediated thrombosis

and bleeding complications, and the molecular etiology of essential

thrombocythemia and polycythemia vera: therapeutic implications.

Semin. Thromb. Hemost. 2006; 32: 174—207.

62. Гончаров Я. П., Гусева С. А., Скрипец О. В. и др. Особенности

костно-мозгового кроветворения при истинной полицитемии в

эритремической стадии. Укр. журнал гематол. и трансфузиол.

2003; 4 (3); 14—19.

63. Thiele J., Kvasnicka H. M., Zankovich R., Diehl V. The value of

bone marrow histology in differentiating between early stage polycy-

themia vera and secondary (reactive) polycythemia. Haematologica

2001; 86 (4): 368—374.

64. Wasserman L. R. The management of polycythaemia vera. Br. J.

Haematol. 1971; 21: 371—376.

65. Campbell P. J., Green A. R. Management of polycythemia vera and

essential thrombocythemia. In: Hematology (Am. Soc. Hematol).

2005; 201—208.

66. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Vascular and neoplastic

risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J. Clin.

Oncol. 2005; 23 (10): 2224—2232.

67. Tefferi A. Primary myelofi brosis. Cancer Treat. Res. 2008; 142:

29—49.

68. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Effi cacy and safety of

low-dose aspirin in polycythemia vera. N. Engl. J. Med. 2004; 350:

114—124.

69. De Stefano V., Za T., Rossi E. et al. Recurrent thrombosis in patients

with polycythemia vera and essential thrombocythemia: incidence,

risk factors, and effect of treatments. Haematologica 2008; 93 (3):

372—380.

70. Chait Y., Condat B., Cazals-Hatem D. et al. Prevalence of the

criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in

patients with splanchnic vein thrombosis. Br. J. Haematol. 2005;

129: 553—560.

71. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Life expectancy

and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative

myeloproliferative disorders. Leukemia 2008; 22: 905—914.

72. Berk P. D., Goldberg J. D., Donovan P. B. et al. Therapeutic

recommendations polycythemia vera Polycythemia Vera

Study Group protocols. Semin. Hematol. 1986; 23: 132—143.

73. Elliott M. A., Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in

polycythemia vera and essential thrombocythemia. Br. J. Haematol.

2005; 128: 275—290.

74. Harrison C. N. Platelets and thrombosis in myeloproliferative

diseases. In: Hematology (Am. Soc. Hematol.). 2005; 409—415.

75. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukocytosis as a

major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera.

Blood 2007; 109 (6): 2446—2452.

76. Finazzi G., Caruso V., Marchioli R. et al. Acute leukemia in

polycythemia vera: an analysis of 1638 patients enrolled in a

prospective observational study. Blood 2005; 105 (7): 2664—2670.

77. Barbui T. The leukemia controversy in myeloproliferative disorders:

is it a natural progression of disease, a secondary sequela of therapy,

or a combination of both? Semin. Hematol. 2004; 41: 15—17.

78. Finazzi G., Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera.

Blood 2007; 109 (12): 5104—5111.

79. Finazzi G., Barbui T. The treatment of polycythemia vera. Intern.

Emerg. Med. 2007; 2: 13—18.

80. Patrono C., Garcia-Rodriguez L. A., Landolfi R. et al. Low-dose

aspirin for the prevention of atherosclerosis. N. Engl. J. Med. 2005;

353: 2373—2383.

81. Marchioli R., Finazzi G., Marfi si R. M et al. Clinical trials in

myeloproliferative disorders: looking forward. Semin. Hematol.

2005; 42: 259—265.

82. Silver R. T., Fruchtman S. M., Feldman E. J. et al. Imatinib

mesylate (Gleevec) is effective in the treatment of polycythemia

vera: a multi-institutional clinical trial. Blood 2004; 104: 189a.

83. Jones A. V., Silver R. T., Waghorn K. et al. Minimal molecular

response in polycythemia vera patients treated with imatinib or

interferon alpha. Blood 2006; 107 (8): 3339—3341.

84. Silver R. T. Interferon alpha2b: a new treatment for polycythemia

vera. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 1091—1092.

85. Гусева С. А., Гончаров Я. П., Петруша А. О. Интерфероно-

терапия при истинной полицитемии: проблемы и достижения.

Укр . журн. гематол. и трансфузиол. 2005; 5; 16—22.

86. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon alpha in the

treatment of polycythemia vera. Ann. Hematol. 2000; 79: 103—109.

87. Silver R. T. Long-term effects of the treatment of polycythemia vera

with recombinant interferon-alpha. Cancer 2006; 107: 451—458.

88. Kiladjian J.-J., Cassinat B., Chevret S. et al. Pegylated interferon-

alfa-2a induces complete hematologic and molecular response with

low toxicity in polycythemia vera. Blood 2008; 112 (8): 3065—3072.

89. Barbui T., Finazzi G. Myeloproliferative diseases in pregnancy

and other management issues. In: Hematology (Am. Soc. Hematol).

2006; 246—252.

90. Spivak J. L. Narrative review: thrombocytosis, polycythemia vera,

and JAK2 mutations: the phenotypic mimicry of chronic myelopro-

liferation. Ann. Intern. Med. 2010; 152: 300—306.

91. Wadleigh M., Tefferi A. Preclinical and clinical activity of ATP mimet-

ic JAK2 inhibitors. Clin. Ad. Hematol. Oncol. 2010; 8 (8): 557—563.

92. Pardanani A., Hook J., Lasho T. et al. TG101209, a small molecule

JAK2—selective kinase inhibitor potently inhibits myeloprolifera-

tive disorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations.

Leukemia 2007; 21: 1658—1668.

93. Mesa R. A., Niblack J., Wadleigh M. et al. The burden of fatigue

and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an inter-

national Internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer 2007;

109: 68—76.

94. Baffert F., Regnier C. H., De Pover A. et al. Potent and selective

inhibition of polycythemia by the quinoxaline JAK2 inhibitor NVP-

BSK805. Mol. Cancer Ther. 2010; 9 (7): 1945—1955.

Поступила 24.02.11

Источник: https://www.researchgate.net/publication/282026485_Istinnaa_policitemia_sovremennye_predstavlenia_o_patogeneze_diagnostike_lecenii_True_polycythemia_current_views_of_pathogenesis_diagnostics_and_treatment_In_Russ

Эритремия (истинная полицитемия)

Эритремия клинические рекомендации

статьи:

Эритремия (болезнь Вакеза, полицитемия истинная) — гемобластоз, характеризующийся гиперплазией костного мозга (преимущественно эритроидного ростка) и сопровождающийся эритроцитозом, лейкоцитозом и тромбоцитозом.

Распространенность составляет 29:100000. Заболевание выявляют в различных возрастных группах — от 15 до 80 лет, описаны случаи семейной эритремии.

С одинаковой частотой болеют и мужчины, и женщины, хотя существуют данные о более частой заболеваемости мужчин.

Этиология

Этиология заболевания неизвестна. Костный мозг функционирует вне зависимости от уровня эритропоэтина.

Эритремия представляет собой новообразование стволовых клеток костного мозга, в котором резко увеличено число клеток. Происходит гиперплазия всех элементов костного мозга, которые вытесняют жировую ткань.

Выявляются ускоренное обновление и избыточное образование эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Доказана клональная природа эритремии по результатам исследования гетерозиготных по локусу глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) больных женщин, у которых обнаружена только одна изоформа Г-6-ФД в эритроцитах, гранулоцитах и тромбоцитах. Опухолевые клетки, принадлежащие клону, подавляют пролиферацию нормальных клеток. Эритропоэз постепенно уменьшается, что приводит к анемии и остеомиелофиброзу.

В последнее время на основе эпидемиологических наблюдений выдвигаются предположения о связи болезни с трансформацией стволовых клеток. Наблюдается мутация тирозинкиназы JAK2, где в позиции 617 валин заменён фенилаланином. Хотя эта мутация наблюдается и при других гематологических заболеваниях, при эритремии она встречается наиболее часто.

Патогенез

Патогенез эритремии связан с нарушением процесса кроветворения (гемопоэза) на уровне клетки-предшественницы. Гемопоэз приобретает характерную для опухоли неограниченную пролиферацию клетки-предшественницы, потомки которой образуют специализированный фенотип во всех ростках кроветворения.

Эритремия характеризуется образованием эритроидных колоний при отсутствии экзогенного эритропоэтина (возникновение эндогенных эритропоэтин-независимых колоний – признак, позволяющий отличить эритремию от вторичного эритроцитоза).

Образование эритроидных колоний свидетельствует о нарушении процесса реализации регуляторных сигналов, которые миелоидная клетка получает из внешней среды. Основой патогенеза эритремии являются дефекты генов, кодирующих белки, которые отвечают за поддержание миелопоэза в рамках нормы.

Симптомы

Заболевание характеризуется длительным течением. Начальными проявлениями заболевания могут быть нарастающая слабость, головная боль, головокружение, шум в ушах, ухудшение зрения, бессонница, обусловленные гиперволемией и повышенной вязкостью крови. Многие больные жалуются на кожный зуд и онемение в пальцах. Кожа лица, кончик носа, кистей рук и стоп может быть гиперемирована.

Иногда развивается эритромелалгия — синдром, характеризующийся яркой гиперемией и жгучей болью в дистальных отделах ног и у некоторых больных гангреной кончиков пальцев. У 80% больных увеличена селезенка, часто выявляется гепатомегалия.

Нередко развиваются осложнения: параличи, эпилептоидные припадки, трофические язвы, тромбозы, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен), кровоточивость (внутрикожные кровоизлияния, кровотечения из носа, десен и желудочно-кишечные кровотечения), вторичная артериальная гипертония.

На поздних стадиях болезни при снижении эритропоэтической активности костного мозга развивается анемический синдром. У некоторых больных выявляют нефролитиаз и подагру, обусловленные гиперурикемией.

Стадии болезни

Первая стадия (начальная). Длится около 5 лет (возможен и более длительный срок). Характеризуется умеренными проявлениями плеторического синдрома, размер селезенки не превышает норму.

Общий анализ крови выявляет умеренное повышение количества эритроцитов, в костном мозге наблюдается усиленное образование эритроцитов (также возможно увеличение количества всех клеток крови, за исключением лимфоцитов).

На данной стадии осложнения практически не возникают.

Вторая стадия. Эта стадия может протекать в двух формах: полицитемической (II A) и полицитемической с миелоидной метаплазией селезенки (II Б).

  • Форма II A, длящаяся от 5 до 15 лет, сопровождается выраженным плеторическим синдромом, увеличением печени и селезенки, наличием тромбоза, кровотечениями.

    Опухолевый рост в селезенке не выявляется. Возможен дефицит железа, возникающий из-за частых кровотечений. Общий анализ крови выявляет нарастание количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. В костном мозге наблюдаются рубцовые изменения.

  • Для формы II Б характерны прогрессирующее увеличение печени и селезенки, наличие в селезенке опухолевого роста, тромбозы, общее истощение, наличие кровотечений. Общий анализ крови позволяет обнаружить увеличение количества всех клеток крови, за исключением лимфоцитов.

    Эритроциты приобретают разные размеры и форму, появляются незрелые клетки крови. Рубцовые изменения в костном мозге постепенно нарастают.

Третья стадия (анемическая). Развивается спустя 15-20 лет после начала заболевания и сопровождается выраженным увеличением печени и селезенки, обширными рубцовыми изменениями в костном мозге, циркуляторными нарушениями, снижением количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов. Возможна трансформация в острый или хронический лейкоз.

Осложнения

Осложнения болезни возникают из-за тромбозов и эмболий артериальных и венозных сосудов головного мозга, селезёнки, печени, нижних конечностей, реже других областей тела.

Развиваются инфаркт селезёнки, ишемический инсульт, инфаркт сердца, цирроз печени, тромбоз глубоких вен бедра. Наряду с тромбозами отмечаются кровотечения, анемии, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Часто развиваются желчнокаменная и мочекаменная болезнь из-за повышения концентрации мочевой кислоты, нефросклероз.

Диагностика

При установлении диагноза истинной полицитемии большое значение имеет:

  • Оценка клинических, гематологических и биохимических показателей (изменение гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, повышение вязкости крови, снижение СОЭ, увеличение содержания щелочной фосфатазы, сывороточного витамина В12);
  • Характерный внешний вид больного: специфическая окраска кожи и слизистых оболочек, увеличение селёзенки, печени;
  • Склонность больного к тромбозам.

Необходимо исключить заболевания, где есть гипоксия и неадекватное лечение витамином В12. Для уточнения диагноза возможно проведение трепанобиопсии и гистологическое исследование костного мозга.

Лабораторные исследования

Лабораторные данные: количество эритроцитов более 6,0х109/л, гематокрит у мужчин выше 54%, а у женщин — выше 49%.

Гематокрит отражает число эритроцитов в единице объема крови. Он может повышаться при уменьшении объема плазмы. Поэтому для определения истинного эритроцитоза необходимо измерение массы эритроцитов.

Ее измеряют с помощью 51Сr. У мужчин масса эритроцитов составляет 28,3±2,8 мл/кг, у женщин — 25,4±2,6 мл/кг.

Истинная полицитемия диагностируется при массе эритроцитов больше 36 мл/кг у мужчин и больше 32 мл/кг у женщин.

При прогрессировании заболевания в крови выявляют умеренно выраженный тромбоцитоз и лейкоцитоз с единичными метамиелоцитами и миелоцитами.

При развитии анемии в периферической крови обнаруживают незрелые предшественники эритроцитов, анизо- и пойкилоцитоз, микроциты и овалоциты.

В костном мозге характерна гиперплазия трех ростков миелопоэза, может быть увеличено количество эритро- и нормобластов.

Насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови (SaO2) нормальное, активность щелочной фосфатазы в лейкоцитах повышена у большинства больных. Уровень сывороточного эритропоэтина низкий или неопределим. Уровень витамина В12 и В12-связывающая способность сыворотки крови повышены.

Диагностические критерии

Согласно рекомендации Комитета исследования истинной полицитемии диагноз может быть поставлен при наличии всех трех основных или сочетания двух основных и двух дополнительных критериев.

  • Основные критерии — увеличение массы эритроцитов (у мужчин больше 36 мл/кг, у женщин больше 32 мл/кг), SaO2 больше 92%, спленомегалия.
  • Дополнительные критерии — лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышенная активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, повышение уровня витамина В12 в сыворотке больше 900 пг/мл.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз эритремии проводят с вторичным эритроцитозом и относительным (ложным) эритроцитозом.

Вторичный эритроцитоз (вторичные полицитемии) развиваются при тканевой гипоксии, обусловленной образованием карбоксигемоглобина, не способного транспортировать О2. Главной причиной его образования является курение. Эритроцитоз развивается при хронической обструктивной болезни легких и врожденных пороках сердца со сбросом крови справа налево, сопровождающихся гипоксемией.

Вторичный эритроцитоз выявляется при длительном пребывании на больших высотах и при гиповентиляции, связанной с поражением дыхательного центра, и апноэ во время сна. Эритроцитоз может быть при семейных гемоглобинопатиях с высоким сродством гемоглобина к О2.

Вторичные эритроцитозы нередко развиваются при опухолях и кистах почек, способных секретировать эритропоэтин, печеночноклеточном раке, феохромоцитоме, гемангиобластоме мозжечка, миоме матки.

Дифференциальный диагноз между первичным и вторичным эритроцитозами основывается на различии клинических проявлений и определении концентрации эритропоэтина — гликопротеидного гормона, вырабатываемого главным образом почками и частично печенью. При вторичных эритроцитозах его концентрация в плазме резко повышена. Но при хронической обструктивной болезни легких и пороках сердца концентрация эритропоэтина в плазме может быть нормальной.

Для дифференциального диагноза эритремии и вторичных эритроцитозов большое значение имеет активность щелочной фосфатазы лейкоцитов, которая при вторичных эритроцитозах обычно нормальная. Высокое сродство гемоглобина к О2 определяется по показателю Р50 — парциальное давление кислорода, при котором гемоглобин насыщается им на 50%.

Относительный (ложный) эритроцитоз характеризуется нормальной массой эритроцитов и уменьшенным объемом плазмы. Это состояние развивается при длительном приеме мочегонных средств, обширных ожогах или поносе, и называется стрессовой полицитемией или синдромом Гайсбека.

Лечение

Целью лечения является уменьшение вязкости крови и борьба с тромбогеморрагическими осложнениями.

Вязкость крови напрямую связана с количеством эритроцитов, поэтому применяются методы лечения, уменьшающие массу эритроцитов: кровопускание и химиотерапия (циторедуктивная терапия).

Дополнительно применяют средства симптоматического действия. Лечение больного и его наблюдение должно осуществляться гематологом.

Основным методом элиминации эритроцитов является кровопускание. Кровопускание уменьшает объём крови и нормализует гематокрит. В начальной стадии заболевания удаляются 300–500 мл крови через день.

При высоком АД, атеросклерозе сосудов мозга, ИБС и у пожилых — 250 мл крови 2 раза в неделю. После снижения гематокрита до нормальных величин (ниже 45%) его контролируют ежемесячно и, если он повышается, проводят кровопускание.

При необходимости после кровопусканий объем внутрисосудистой плазмы восполняют введением реополиглюкина или изотонического раствора.

Кровопускание с успехом можно заменить эритроцитаферезом. Эритроцитаферез — метод экстракорпоральной гемокоррекции, который позволяет удалять избыток эритроцитов и тромбоцитов. Процедура проводится с интервалами в 5-7 дней.

Химиотерапия показана в развернутой стадии заболевания. Алкилирующие средства (хлорамбуцил, циклофосфамид, бусульфан) назначают при тромбоцитозе более 1 млн/мкл, тромбозах, спленомегалии, не поддающемуся лечению зуде, пожилым больным и больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, плохо переносящим кровопускание. Но миелосупрессоры обладают лейкозогенным эффектом.

В настоящее время для уменьшения числа тромбоцитов и при спленомегалии применяют гидроксимочевину внутрь в дозе 10–15 мг/кг/сут или интерферон альфа-2а в/в или в/м, начиная с дозы 3 млн МЕ/сут с последующим постепенным увеличением до 6–9 млн МЕ/сут. При снижении числа лейкоцитов ниже 4000/мкл или числа тромбоцитов ниже 100000/мкл прием препаратов приостанавливают. Повторное их назначение возможно после нормализации показателей крови. Оба препарата обладают выраженными побочными действиями.

Радиоактивный фосфор (32P) эффективно используют для регуляции костно-мозгового кроветворения, особенно у больных старших возрастных групп. После в/в введения 32P ремиссия наблюдается у 80% больных в течение 6 мес. Но радиоактивный фосфор способствует трансформации истинной полицитемии в острый лейкоз, при котором обычно выявляется резистентность к химиотерапии.

Для профилактики тромбирования и эмболий применяют дезагрегационную терапию: ацетилсалициловая кислота в малых дозах (50—100 мг/сут), клопидогрел («Плавикс»), дипиридамол («Курантил»), тиклопидин, пентоксифиллин («Трентал»). Одновременно назначают гепарин или надропарин («Фраксипарин»). Применение пиявок малоэффективно.

При гиперурикемии назначают аллопуринол внутрь в дозе 300 мг/сут. Генерализованный зуд на поздних стадиях заболевания устраняется антигистаминными средствами, холестирамином, циметидином и гидроксимочевиной. При повышенном АД назначают гипотензивные препараты (обычно ингибиторы АПФ). Салицилаты назначают только при эритромелалгии.

Питание при эритремии должно соответствовать требованиям лечебного стола по Певзнеру №6 (уменьшают количество белковых продуктов, исключают фрукты и овощи красного цвета и продукты с содержанием красителей).

Пересадка костного мозга при полицитемии применяется редко, так как пересадка костного мозга сама по себе может привести к неблагоприятным исходам. Спленэктомия возможна только в случае выраженного гиперспленизма. При предположении развития острого лейкоза операция противопоказана.

Прогноз

Общая продолжительность заболевания составляет 8—10 лет, но 50% больных с выраженными клиническими проявлениями полицитемии умирает в течение 2-х лет после установления диагноза.

Основная причина смерти — сосудистые осложнения, реже — кровотечения, трансформация заболевания в миелофиброз и развитие острого лейкоза.

Острый лейкоз чаще развивается у больных, при лечении которых применяется радиоактивный фосфор (32P) или алкилирующие средства.

Источник: http://medicoterapia.ru/eritremiya-istinnaya-politsitemiya.html

ОСосудах
Добавить комментарий