Тяжелая врожденная нейтропения

Врожденные нейтропении

Тяжелая врожденная нейтропения

Врожденные нейтропении – это группа генетически детерминированных заболеваний, которые характеризуются снижением уровня нейтрофильных лейкоцитов ниже 1500/мкл, а у детей до 1 года – ниже 1000/мкл. Клинически это проявляется частными бактериальными инфекциями, задержкой в психофизическом развитии.

Наиболее распространенным признаком врожденных нейтропений являются частые гингивиты и стоматиты. Диагноз выставляется на основании анамнеза, данных осмотра, общего анализа крови и миелограммы. Тактика лечения зависит от формы патологии.

Для стимуляции синтеза нейтрофильных гранулоцитов применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Врожденные нейтропении – это группа наследственных патологий, которые передаются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу и проявляются уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови.

Все заболевания, входящие в эту группу, были описаны в ХХ веке: синдром Костмана – в 1956 году, семейная доброкачественная нейтропения – в 1939 году, циклическая нейтропения – в 1910 году, синдром «ленивых лейкоцитов» – в 1964 году. Встречаются данные патологии редко.

Распространенность колеблется от 1-2:100000 до 1 случая на 1 млн. младенцев. Врожденными нейтропениями с одинаковой частотой болеют как мальчики, так и девочки.

Прогноз зависит от формы заболевания, при синдроме Костмана летальность достигает 97-100%, в то время как при семейной доброкачественной нейтропении исход, как правило, благоприятный.

Врожденные нейтропении

Врожденные нейтропении – это генетически обусловленные заболевания, которые наследуются по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу. Синдром Костмана проявляется мутацией в гене ELA2, находящемся на 19р13.3. Данный ген кодирует фермент – нейтрофильную эластазу.

Точная роль ее неизвестна, но, вероятнее всего, при ее дефекте у нейтрофилов еще в костном мозге запускается процесс апоптоза.

Реже данная патология может быть вызвана дефектами генов GFII и 6-CSFR, кодирующих фактор активации эластазы нейтрофилов и рецепторы к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору.

Циклическая врожденная нейтропения также развивается на фоне мутации ELA2, однако, апоптоз при данной форме проходит не так интенсивно, что обеспечивает менее выраженный дефицит нейтрофилов. Эти две формы врожденных нейтропении наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Синдром «ленивых лейкоцитов» возникает на фоне нарушения процесса выхода гранулоцитов из костного мозга в системный кровоток. Патогенез данной формы врожденной нейтропении основывается на мутации белка, кодирующего клеточную мембрану нейтрофилов, а также их ускоренном апоптозе.

При семейной доброкачественной нейтропении у детей нарушается процесс дифференциации гранулоцитов в костном мозге – нейтрофилы остаются на стадии метамиелоцитов. Также существует целый ряд врожденных синдромов, одним из проявлений которых является уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов.

Сюда относятся синдром гипер-IgM, ретикулярная дисгенезия, синдром Чедиака-Хигаси, синдром Швахмана-Даймонда, Барта и др.

В педиатрии нейтропении разделяются на врожденные и приобретенные формы. К врожденным относятся:

  • Синдром Костмана. В основе заболевания лежит ранний апоптоз и отсутствие в периферической крови зрелых форм нейтрофильных лейкоцитов. В костном мозге определяются пролиферирующие клетки до миелоцитов. Характеризуется тяжелой клинической картиной уже на первых месяцах жизни.
  • Циклическая нейтропения. Данная форма врожденной нейтропении проявляется недостаточным гранулоцитопоэзом, который имеет повторяющийся характер. Клинические симптомы возникают одновременно с эпизодами агранулоцитоза.
  • Семейная доброкачественная нейтропения. В основе этой формы врожденной нейтропении лежит нарушение дозревания нейтрофильных гранулоцитов. Клинически проявляется редко. Специфического лечения не требует.
  • Синдром «ленивых лейкоцитов». Суть заболевания заключается в нарушении хемотаксиса нейтрофилов. Проявляется частыми воспалительными заболеваниями уже с младенчества.

Клинические картины различных форм врожденной нейтропении имеют как общие аспекты, так и определенные различия. При всех видах часто возникают воспалительные заболевания органов, тесно контактирующих с внешней средой и наиболее чувствительных к ослаблению иммунной системы.

Сюда относятся кожа, слизистая оболочка рта, трахеобронхиальное дерево, легкие, внешнее и среднее ухо. Также почти всегда присутствуют астеновегетативный и интоксикационный синдромы.

Однако возраст, в котором манифестирует врожденная нейтропения, частота и степень тяжести обострений могут существенно варьировать.

Синдром Костмана характеризуется выраженной симптоматикой уже в первые месяцы жизни ребенка. Первичные признаки – лихорадка неясной этиологии, частые бактериальные заболевания кожи и подкожной жировой клетчатки (фурункулы, флегмоны).

У таких детей медленно заживают пупочные ранки, плохо поддается лечению омфалит. Может наблюдаться задержка в психическом и физическом развитии. Постепенно присоединяются гепатоспленомегалия и лимфаденопатия.

Характерный признак врожденной нейтропении – поражение слизистых оболочек рта и десен (гингивит и стоматит). При синдроме Костмана также отмечаются рецидивирующие пневмонии, абсцессы легких, циститы, отиты, уретриты, пиелонефриты, гастродуодениты, парапроктиты, перитониты и т. д.

Все перечисленные патологии склонны к генерализации, что без раннего лечения приводит к развитию сепсиса и смерти.

Циклическая нейтропения проявляется в возрасте до 1 года. Также характеризуется поражением кожи, внешнего уха, слизистых оболочек рта и десен. Типичной особенностью данной формы врожденной нейтропении является периодичность рецидивов.

Обострения могут возникать каждые 14-49 дней, зачастую – каждые 3 недели. В тяжелых случаях, особенно при инфицировании анаэробной микрофлорой, развиваются тяжелые осложнения в виде перитонита и сепсиса, однако их вероятность значительно меньше, чем при синдроме Костмана.

С возрастом частота и тяжесть рецидивов снижаются.

Семейная доброкачественная нейтропения проявляется в возрасте от 2-3 месяцев до 1 года. В клинической картине этой врожденной нейтропении превалируют редкие гингивиты и стоматиты, фурункулез. Еще реже встречаются отиты и поражения легких.

Перечисленные заболевания, как правило, протекают в легкой форме, общее состояние ребенка нарушено мало. Клиническая картина синдрома «ленивых лейкоцитов» наблюдается уже на первых месяцах жизни.

Наиболее часто у пациентов диагностируются бактериальные поражения верхних дыхательных путей (ларингиты, фарингиты, трахеиты), пневмонии, гингивиты и стоматиты.

Диагностика врожденных нейтропений основывается на сборе анамнестических данных, физикальном обследовании, результатах лабораторных и инструментальных исследований.

Из анамнеза педиатром или неонатологом обязательно устанавливается наличие подобных наследственных заболеваний у родителей или других родственников.

Физикальное обследование может выявить умеренное отставание в физическом развитии, лимфаденопатию, гепатоспленомегалию. При развитии бактериальных осложнений будут обнаруживаться другие специфические изменения.

Основа диагностики врожденных нейтропений – общий анализ крови и миелограмма. В ОАК определяется снижение уровня лейкоцитов ниже 4,5х109/л, а нейтрофильных гранулоцитов – до 1000/мкл и ниже у грудных детей и до 1500/мкл и ниже у детей старше 1 года.

Врожденные нейтропении почти всегда сопровождаются моноцитозом и эозинофилией. В зависимости от формы уровень нейтрофилов может варьировать, как и изменения в костном мозге при его пункции.

В миелограмме при синдроме Костмана выявляются только клетки-предшественники нейтрофилов – миелобласты, промиелоциты, миелоциты.

Циклическая нейтропения также проявляется отсутствием зрелых форм, однако при повторных тестах может обнаруживаться лейкоцитоз. Миелограмма при семейной доброкачественной нейтропении характеризуется большим числом метамиелоцитов и дефицитом зрелых нейтрофилов.

Синдром «ленивых лейкоцитов» проявляется чрезмерным насыщением костного мозга клетками всех этапов дифференциации, в том числе и зрелыми. Другие изменения в лабораторных или инструментальных тестах соответствуют возникшим осложнениям врожденных нейтропений.

Лечение врожденных нейтропений зависит от формы патологии. Основу терапии составляет гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Данный гормональный препарат стимулирует синтез и дифференциацию нейтрофильных гранулоцитов в костном мозге.

При синдроме Костмана и условии отсутствия генной мутации Г-КСФ применяется пожизненно. Также при данной форме врожденной нейтропении может проводиться пересадка костного мозга. При циклической нейтропении Г-КСФ назначается за 2-3 дня до развития агранулоцитоза.

Доброкачественная семейная нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов», как правило, не требуют использования Г-КСФ за исключением тяжелых форм.

При развитии бактериальных осложнений на фоне врожденной нейтропении осуществляется массивная антибактериальная терапия.

Как правило, назначаются антибиотики широкого спектра действия – цефалоспорины III-IV поколения, макролиды. В тяжелых случаях могут применяться внутривенные иммуноглобулины.

При необходимости проводят дезинтоксикационную терапию, по показаниям используют симптоматические средства.

Прогноз и профилактика врожденных нейтропений

Прогноз при разных формах врожденных нейтропений различается. При синдроме Костмана большинство детей умирают от тяжелых, резистентных к лечению бактериальных осложнений на протяжении первых месяцев жизни.

Циклическая нейтропения и синдром «ленивых лейкоцитов» имеют более благоприятный прогноз – летальный исход возможен только при тяжелых вариантах течения и отсутствии своевременной диагностики.

Семейная доброкачественная нейтропения в большинстве случаев не приводит к смерти ребенка – с возрастом число нейтрофилов возрастает, иммунитет стабилизируется.

Специфической профилактики врожденных нейтропений не существует. Неспецифические превентивные меры включают в себя оценку риска развития генетических мутаций у ребенка еще до его рождения путем медико-генетического консультирования. Данное обследование можно пройти у врача-генетика в специализированных центрах.

Уже беременным женщинам проводят кордоцентез, амниоцентез, плаценто- или хориоцентез с последующим кариотипированием. С целью профилактики спонтанных мутаций, которые также могут сопровождаться врожденными нейтропениями, на период беременности следует полностью исключить воздействие всех тератогенных факторов на плод.

В их число входят алкоголь, наркотики, табачные изделия, химикаты, ионизирующее излучение, некоторые медикаменты и др.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/children/congenital-neutropenia

Тяжелая врожденная нейтропения у детей. Клинические рекомендации

Тяжелая врожденная нейтропения

  • Тяжелая врожденная нейтропения
  • Циклическая нейтропения
  • Ген ELANE
  • Ген HAX
  • Ген WAS
  • Агранулоцитоз
  • Апоптоз
  • Миелопоэз
  • Миелограмма
  • Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
  • Миелодиспластический синдром
  • Острый миелобластный лейкоз
  • Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

АД – Аутосомно-доминатный тип наследования

АР – Аутосомно-рецессивный тип наследования

АКН – Абсолютное количество нейтрофилов

Г-КСФ – Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КТ — компьютерная томография

ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение

МДС – Миелодиспластический синдром

МЗ — Министерство здравоохранения

МКБ-10 — Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ —магнитно-резонансная томография

ОМЛ – Острый миелодиспластический синдром

ПИДС – Первичное иммунодефицитное состояние

ПЦР — полимеразная цепная реакция

СОЭ – Скорость оседания эритроцитов

ТГСК – Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

ТВН – Тяжелая врожденная нейтропения

ЦН – Циклическая нейтропения

ХС- Х-сцепленный тип наследования

Термины и определения

Агранулоцитоз – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л

Нейтропения – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни – менее 1,0 х109/л)

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – тип наследования признака или болезни, при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме, должен быть унаследован от обоих родителей.

Аутосомно-доминантый тип наследования – тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак) могла быть выражена.

Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

1.1 Определение

Тяжелая врожденная нейтропения – это генетически обусловленная, гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся наличием в костном мозге обрыва созревания нейтрофилов на уровне промиелоцититов/миелоцитов, который приводит к снижению абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической крови менее 1000 кл/мкл у детей до года и менее 1500 кл/мкл у детей старше года и взрослых, и возникновением с первых месяцев жизни повторных бактериальных инфекций [1].

Одна из разновидностей ТВН – Циклическая нейтропения (ЦН). ЦН отличается периодичностью снижения нейтрофилов: во время 3–5-дневнои? неи?тропеническои? фазы АКН снижается до уровня 200 кл/мкл, а в оставшееся время восстанавливается до нормы. Клинически ЦН протекает более благоприятно, инфекции возникают, как правило, только во время неи?тропеническои? фазы [2].

1.2 Этиология и патогенез

Тяжелая врожденная нейтропения является генетически гетерогенным заболеванием, показывающий аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленное наследование [3].

Биаллельные мутации в гене HAX1, кодирующем HCLS-ассоциированный белок X-1 (HAx1) являются причиной развития ТВН, дефицит этого белка приводит к дестабилизации внутреннего потенциала мембраны митохондрии нейтрофила и ослабляет защиту клеток от апоптоза [10-12].Мутации в гене ELANE выявляются у 60–80% пациентов с ТВН/ЦН [4,5].

Исследования показывают, что экспрессия мутантного гена ELANE приводит к неправильному фолдингу белка (процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру), вследствие чего он накапливается в клетке, вызывая апоптоз развивающихся миелоидных клеток и, в конечном итоге, приводит к неэффективному миелопоэзу [6-9].

Одной из редких форм ТВН является Х-сцепленная тяжелая врожденная нейтропения, вызванной мутацией в гене WAS (ген синдрома Вискотта-Олдрича). Ее гематологические и инфекционные особенности напоминают ТВН имеющие мутации в гене ELANE, но без выраженного моноцитоза.

Несмотря на агранулоцитоз, в некоторых случаях данное заболевание диагностируется только в зрелом возрасте, подразумевая, что некоторые пациенты имеют ограниченные инфекционные осложнения.

Фенотип этих пациентов полностью отличается от таковой у пациентов с классической формой синдрома Вискотта-Олдрича, для которого характерно иммунодефицитное состояние, тромбоцитопения, атопический дерматит. В отличие от синдрома Вискотта-Олдрича, при Х-суепленной ТВН мутации гена WAS расположены в GTP-связывающем домене.

Они нарушают аутоингибирующую конформацию белка WASP и приводят к наличию несвернутого белка с усиленной актин-полимеразной активностью, что приводит к раннему апоптозу миелоцитов в костном мозге [13].

На сегодняшний день другие механизмы других вариантов ТВН не до конца изучены.

Кроме того, больные с ТВН имеют высокий риск развития миелодиспластичского синдрома (МДС) и острой миелоидной лейкемии (ОМЛ).

У части больных с ТВН ответ даже на крайне высокие дозы ГКСФ отсутствует, что, наряду со случаями развития МДС\ОМЛ, является свидетельством особенно тяжелого течения заболевания и показанием к ТГСК [14].

Соматические мутации в генах CSF3R, RAS и RUNX1 связаны с развитием МДС и ОМЛ у больных ТВН, однако биологическая основа биохимических различий в риске развития лейкемии для ЦН и ТВН неизвестна [15,16,17].

1.3 Эпидемиология

Встречаемость ТВН составляет приблизительно 1 случаи? на 1 мл. населения. Представители обоих полов заболевают с одинаковой частотой [18].

1.4 Кодирование по МКБ-10

D84.8 – ПИДС: Тяжелая врожденная нейтропения

D70.0 – Агранулоцитоз

1.5 Классификация

Различают тяжелая врожденную нейтропению и ее более легкую разновидность – циклическую нейтропению

Также ТВН можно классифицировать в зависимости от типа наследования:

  1. Аутосомно-доминантного (АД)

  2. Аутосомно-рецессивного(АР)

  3. Х-сцепленного (ХС)

По степени выраженности нейтропения делится:

  1. на легкую – число нейтрофилов 1000-1500 кл/мкл

  2. средне-тяжелую – число нейтрофилов 500-1000 кл/мкл

  3. тяжелую (агранулоцитоз) – число нейтрофилов менее 500 кл/мкл [18].

2.1 Жалобы и анамнез

Основными жалобами при ТВН являются рецидивирующие инфекционные заболевания, такие как отиты, тонзиллиты, стоматиты, рецидивирующее течение гингивита, инфекционные поражения кожи (омфалит, абсцессы, фурункулы), пневмония, не мотивированная лихорадка, реже сепсис, менингит.

При сборе семейного анамнеза врожденную нейтропению можно заподозрить при склонности родственников к частым тяжелым инфекционным заболеваниям, ранней потере зубов у членов семьи, наличие в семейном анамнезе случаев смертей детей в раннем возрасте от инфекций. Близкородственный брак между родителями увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.

При опросе родителей следует уточнить сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний у ребенка (омфалита, парапроктита, кожных абсцессов, острых лимфаденитов, стоматитов, гингивитов, отитов, бронхопневмоний и инфекций других локализаций), эпизодов немотивированной лихорадки, сроки и частоту госпитализаций в стационары. Опросить, как у ребенка заживают раны после порезов, ссадин, травм.

При оценке результатов предыдущих анализов крови пациента уточнить возраст, когда было впервые обнаружено снижение АКН в периферической крови, продолжительность и степень нейтропении. Все клинические анализы крови пациента желательно представить в виде таблицы [19].

2.2 Физикальное обследование

Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии. Возможны эпизоды лихорадки без очевидного очага инфекции.

Важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, кожных абсцессов.

Стоматиты, частые гингивиты приводят к расшатыванию и ранней потере зубов.

Для больных ТВН характерно развитие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии. Роме того, у больных часто встречаются инфекционные лимфадениты.

Спленомегалия иногда развивается при длительном применении Г-КСФ у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. [19, 20]

2.3 Лабораторная диагностика

  • Рекомендовано проведение Клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой и определением СОЭ [19,20].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/tyazhelaya-vrozhdennaya-nejtropeniya-u-detej_14312/

Тяжелая врожденная нейтропения

Тяжелая врожденная нейтропения

  • Омфалит (воспаление пупочной ранки) — возникает вследствие иммунодефицита (снижения иммунитета).
  • Рецидивирующие (повторяющиеся) гингивиты (воспаления десен) и стоматиты (воспаления слизистой оболочки ротовой полости).
  • Инфекционное поражение кожи и подкожной клетчатки (фурункулы (гнойное воспаление волосяных фолликулов – корней волос), абсцессы (глубокие гнойные поражение кожи и подкожной клетчатки)).
  • Заболевания ЛОР-органов (ухо, горло, нос): отиты (воспаления уха), синуситы (воспаления придаточных пазух носа) и т.д.
  • Кровоточивость десен.
  • Лимфаденопатия (увеличение и болезненность лимфатических узлов).
  • Лимфаденит (воспаление лимфатических узлов).
  • Диарея (частый жидкий стул).
  • Абсцессы (гнойное поражение) внутренних органов.
  • Целлюлит (воспаление подкожной клетчатки).
  • Тяжелая врожденная (может возникать внутриутробно и передаваться от родителей к детям) нейтропенияс мутациями (нарушениями, дефектами) в гене ELANE. Характеризуется снижением количества нейтрофилов (клеток иммунной системы, основная функция которых — защита организма от инфекций) ниже 500 клеток в мкл (микролитры — мера измерения объема, 1 мкл=0,001 л).
  • Тяжелая врожденнная нейтропения с мутацией в гене НАХ1, или синдром Костманна  – характеризуется снижением количества нейтрофилов  ниже 500 клеток в мкл. При синдроме Костманна мутантный ген передается ребенку от обоих родителей, при этом у родителей обычно нет признаков болезни.
  • Циклическая нейтропения – возникает при мутациях в гене ELANE, однако протекает в более легкой форме, так как характеризуется цикличностью возникновения симптомов: повышения температуры тела, кровоточивости десен, лимфаденопатии (увеличения и болезненности лимфатических узлов), инфекционных процессов. Уровень нейтрофилов в крови при этой форме нейтропении может повышаться самостоятельно до нормальных цифр. В межприступный период (в период отсутствия проявлений заболевания) пациент ощущает себя совершенно здоровым. 

Причиной возникновения всех форм врожденной (возникшей внутриутробно или передавшейся от родителей   к детям) нейтропении являются  генетические дефекты (нарушения). Генетические  дефекты (нарушения в генах) могут передаваться по двум типам наследования:

  • аутосомно-доминантному, то есть один из родителей, как правило, болеет тяжелой врожденной нейтропенией;
  • аутосомно-рецессивному (характерен для синдрома Костманна) — оба родителя пациента являются носителями генетического дефекта, но сами не болеют.
  • Анализ анамнеза заболевания и жалоб – когда (как давно) появились жалобы на рецидивирующие (повторяющиеся) бактериальные инфекции, плохо поддающиеся терапии; повышение температуры тела; увеличение лимфатических узлов; воспаление десен; воспаление легких; наличие абсцессов (гнойных поражений кожи и подкожной клетчатки); задержку прибавки массы тела и роста.
  • Анализ анамнеза жизни — ранняя манифестация (начало) заболевания — на 1-ом  году жизни; рецидивирующие бактериальные инфекции; отставание прибавки массы тела и роста ребенка; задержка развития; наличие генетически  обусловленных заболеваний (то есть заболеваний, возникающих из-за нарушений в тех или иных генах) у близких родственников.
  • Осмотр пациента – врач может увидеть увеличение шейных лимфатических узлов (лимфоузлы могут определяться при пальпации (прощупывании)), язвы (нарушение целостности ткани) в ротовой полости, обнаружить абсцессы кожи, при аускультации (прослушивании) легких — услышать различные хрипы; рост и масса тела не соответствуют возрасту ребенка.
  • Общий анализ крови. Выявление нейтропении —  уменьшения количества нейтрофилов (клеток иммунной системы, основная функция которых — защита организма от инфекций) меньше 500/мкл (микролитры — мера измерения объема, 1 мкл=0,001 л) — этот анализ берут 3 раза в неделю в течение 6 недель для уточнения диагноза циклической врожденной нейтропении.
  • Исследование костного мозга на предмет блокировки производства нейтрофилов из клеток-предшественников (клеток, из которых в процессе их созревания образуются нейтрофилы).
  • Генотипирование — выявление генетических дефектов в генах  ELANE и НАХ1.
  • Пренатальная диагностика (анализ ворсин хориона (оболочки зародыша человека) на предмет генетических дефектов в генах ELANE и НАХ1) – проводится только тем беременным женщинам, в чьих семьях есть подтвержденные случаи тяжелой врожденной нейтропении.
  • Возможна также консультация терапевта.
  • Антибиотики (противомикробные средства) для лечения инфекций.
  • ГМ-КСФ (гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор) — способствует правильному и достаточному созреванию колоний гранулоцитов (ряда клеток крови, в том числе и нейтрофилов — клеток иммунной системы, основная функция которых — защита организма от инфекций; нейтрофилы поражаются при тяжелой врожденнной нейтропении).
  • Трансплантация (пересадка) костного мозга родственного или неродственного донора.
  • Развитие онкологических (раковых) заболеваний крови.
  • Летальный исход (смерть) от бактериальных инфекций.

Профилактическая терапия антибиотиками (противомикробными средствами) с целью остановить инфекционный процесс до развития осложнений.

Источник: https://lookmedbook.ru/disease/tyazhelaya-vrozhdennaya-neytropeniya

Врожденная нейтропения (ВН): клинические рекомендации, протоколы лечения

Тяжелая врожденная нейтропения

Агранулоцитоз – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л.

Аутосомно-доминантный тип наследования – тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак) могла быть выражена.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – тип наследования признака или болезни, для проявления которых обе копии гена, расположенные на гомологичных аутосомах, должны быть повреждёнными.

Врожденные нейтропении (ВН) – группа редких, генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся нейтропенией, осложненной тяжелыми, подчас смертельными инфекциями, с или без других (синдромальных) проявлений.

Нейтропения – снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни – менее 1,0 х109/л).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН) – изолированная, несиндромальная форма врожденных нейтропений, отличающаяся ранним началом инфекционных проявлений, их наиболее тяжелым течением на фоне постоянного или циклического агранулоцитоза.

Х-сцепленный рецессивный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

Циклическая нейтропения (ЦН) – одна из разновидностей ТВН. ЦН отличается периодичностью снижения нейтрофилов: вовремя 3–5-дневной нейтропенической фазы АКН снижается менее 0,2 х109/л, а в оставшееся время восстанавливается до нормы. Клинически ЦН протекает более благоприятно по сравнению с ТВН, инфекции возникают, как правило, только вовремя нейтропенической фазы.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качестваУровень достоверности доказательствУровень убедительности рекомендаций
1Выполнен осмотр врачом гематологом и/или иммунологомС4
2Выполнено определение уровня абсолютного количества нейтрофилов (АКН) в периферической кровиС4
3Проведено исследование сывороточных иммуноглобулинов крови (IgG, IgA, IgM)С4
4Проведено цитогенетическое исследование пунктата костного мозгаС4
5Проведено молекулярно-генетическое исследование в генах: ELANE, SBDS, WAS. Проведение секвенирование нового поколения (NGS) – таргетная панель или полноэкзомное секвенированиеС4
6Проведена терапия рчГ-КСФ короткого действия (ленограстим/филграстим)С4
7Проведена терапия ГМ-КСФ (молграмостим)С3
8Отсутствие гнойно-септических осложнений на момент  выписки из стационараС4
9На этапе лечения при отсутствии ответа на терапию рчГ-КСФ, выполнено назначение антибактериальной, противогрибковой терапии с профилактической целью, возможно использование трансфузии гранулоцитовС4
10На этапе лечения при отсутствии ответа у пациента на рчГ-КСФ (ГМ-КСФ), проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клетокВ2
Уровень достоверностиИсточник доказательств
I (1)Проспективные рандомизированные контролируемые исследованияДостаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данныхКрупные мета-анализыКак минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследованиеРепрезентативная выборка пациентов
II (2)Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данныхНесколько исследований с небольшим количеством пациентовХорошо организованное проспективное исследование когортыМета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровнеРезультаты не презентативны в отношении целевой популяцииХорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)Нерандомизированные контролируемые исследованияИсследования с недостаточным контролемРандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибкамиРетроспективные или наблюдательные исследованияСерия клинических наблюденийПротиворечивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные
Уровень убедительностиОписаниеРасшифровка
AРекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
BРекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
CРекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) илинет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапииРекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов
DОтсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользойНе рекомендовано

Источник: https://bz.medvestnik.ru/nosology/Vrojdennaya-neitropeniya-VN.html

Тяжелая врожденная нейтропения, диагностика и лечение

Тяжелая врожденная нейтропения

Нейтропения –  состояние, при котором число циркулирующих нейтрофилов меньше  1500/мкл.Независимо от причины, клиническое  проявление   нейтропении  –   повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям, с частотой и тяжестью  прямо пропорциональными  степени нейтропении.

  Выделяют мягкую нейтропению, когда  количество нейтрофилов лежит в пределах  1000 –­ 1500/мкл, умеренную, когда нейтрофилы составляют  500 –  1000/мкл и тяжелую, когда количество нейтрофилов  меньше 500/мкл.

 Другие факторы, которые могут влиять на тяжесть инфекционного диатеза у пациента с  нейтропенией:

  • скорость развития и продолжительность нейтропении,
  • миелоидный резерв  костного  мозга,
  • абсолютное  число циркулирующих моноцитов и
  • функциональное состояние фагоцитов.

Тяжелая врожденная нейтропения (болезнь Костманная)   относится к группе редких врожденных иммунодефицитов. Тяжелая врожденная нейтропения характеризуется низким уровнем или полным отсутствием нейтрофильных гранулоцитов (агранулоцитоз).

Нейтрофильные гранулоциты – это белые клетки крови, лейкоциты, которые являются частью нормальной  иммунной системы и обычно преобладают среди других групп лейкоцитов. Одно из свойств нейтрофильных гранулоцитов –  способность к фагоцитозу.

Эти клетки быстро и эффективно перемещаться из крови к источникам инфекции и поглощают  инородные частицы, в том числе бактерии. Нейтрофильные гранулоциты образуются в костном мозге и со скоростью 1,1х106 клеток в секунду поступают в кровь, где  циркулируют в ожидании сигнала из тканей 5-7 часов.

Если из ткани не поступил сигнал тревоги –  не было бактериального или грибкового инфицирования, то нейтрофилы крови подвергаются запрограммированной смерти, апоптозу, рассыпаются на мелкие пузырьки, их место занимают   нейтрофилы  свежей генерации.

Дефицит нейтрофильных гранулоцитов  при тяжелой врожденной нейтропении приводит к серьезным бактериальным инфекциям. Первые симптомы болезни часто проявляются уже при рождении или в течение первых недель жизни. Большинство инфекций  при тяжелой врожденной нейтропении вызваны бактериями на коже или на слизистых оболочках.

У детей  с тяжелой врожденной нейтропенией часто развиваются фурункулы, инфекции пуповины и тяжелые инфекции полости рта. При тяжелой врожденной нейтропении периодическое воспаление среднего уха является обычным явлением, как и серьезные инфекции, включая пневмонию и сепсис.

Если эти состояния не лечить антибиотиками, они могут привести к опасным для жизни инфекциям.

У новорожденных при тяжелой врожденной нейтропении  или нарушении  функции нейтрофилов необычно долго не отпадает  пупочная культя. Поэтому, если у новорожденных пупочная культя не отпадает в течение 6 недель,  необходимо  определить  в его крови абсолютное содержание нейтрофилов и оценить их функцию.

У детей с тяжелой врожденной нейтропенией до прорезывания первых зубов  часто появляются болезненные язвы слизистой полости рта. После прорезывания зубов  развивается воспаление десен (гингивит), часто хронический, который может привести к потере зубов у детей дошкольного возраста.

Хроническое воспаление  при тяжелой врожденной нейтропении сопровождается  кровоточивостью десен при чистке зубов.

Периодические инфекции влияют на общее состояние здоровья детей и они отстают в росте.  Рост остается ограниченным даже после курса лечения.

Тяжелая врожденная нейтропения является одним из синдромов группы заболеваний, вызываемых врожденной недостаточностью костного мозга.  Многие из этих заболеваний являются факторами  повышенного риска развития миелодисплазии  и острого миелоидного лейкоза.

Миелодиспластический синдром связан с серьезными нарушениями  функции костного мозга и образования клеток крови. Последнее приводит к дефициту различных видов клеток крови и обычно трансформируется  в острый миелоидный лейкоз.

У лиц с приобретенными хроническими нейтропениями  риск развития миелодиспластического синдрома  и острого миелоидного лейкоза отсутствует.

Анализ крови при бактериальных инфекциях  включает определение числа лейкоцитов, лейкограмму, определение абсолютного содержания нейтрофилов, содержание гемоглобина и тромбоцитов, содержание IgG. Тяжелую врожденную нейтропению можно заподозрить, если количество нейтрофильных гранулоцитов ниже 500 / мкл.

Заболевание связано с довольно низким уровнем гемоглобина крови, повышенным уровнем  тромбоцитов, а также увеличением числа моноцитов (другой тип лейкоцитов). Часто повышен уровень  IgG. Большинство из этих изменений  результат хронического воспаления.
Если   подозревается болезнь Костманна, должен исследоваться костный мозг.

При тяжелой врожденной нейтропении  блокируется созревание нейтрофилов из клеток предшественников.

Диагноз может быть подтвержден анализом ДНК  – установление мутации в Elane, HAX1 или некоторых других известных генах.

Хромосомный анализ клеток костного мозга следует проводить, когда диагноз тяжелой врожденной нейтропении установлен, и пациенту выполняются регулярные медицинские осмотры. Хромосомные аномалии могут быть предвестником лейкемии.

Ежегодно в клетках костного мозга следует  исследовать ген рецептора колониестимулирующего фактора гранулоцитов (G-CSF);  мутации в этом гене могут быть признаком начала лейкемии.

 
Независимо от типа мутации, которая вызывает тяжелую врожденную нейтропению, при неясном диагнозе или на ранней стадии заболевания целесообразно определить содержание в крови  белка LL-37,  низкие уровни этого  белка патогномоничны для  тяжелой врожденной нейтропении.

Источник: http://biohimik.net/tyazhelaya-vrozhdennaya-nejtropeniya

ОСосудах
Добавить комментарий